有機合成化学

化学プローブに利用可能な三官能性ビルディングブロック

はじめに

ファーマコフォア、リガンド、リード化合物を模倣した化学プローブは、ターゲットの特定やバリデーション、タンパク質のプロファイリング、イメージング、その他さまざまなケミカルバイオロジー分野で関心が高まっています。しかし、構造のわずかな違いにより標的との結合性や選択性が大きく影響を受け、またその影響が予測困難であるため、理想的なプローブの合成は簡単ではありません1。そのため、最適なアッセイ結果を得るために、複数の類縁体を合成してスクリーニングすることが必要になる場合も多くなっています。

Aldrichでは、Pfizer社の協力によりプローブ開発を可能にする三官能性のビルディングブロックのミニライブラリーを構築しました。それぞれのビルディングブロックは以下の三つの要素から構成されます:

  • 結合能を有する官能基 ― NH2、CO2H、OH、CHO、Br、I ― は、リガンドと結合します。
  • 反応性を有する官能基は、目的タンパク質(protein of interest:POI)と共有結合を形成し、微弱な結合の変化も捉えることができるようにします。たとえば、UV光により活性化される光親和性標識法4向けのジアジリン類2およびベンゾフェノン類3、選択的標識化のためのフッ化スルホニル類などがあります5,6
  • バイオオルソゴナルな官能基であるアルキンは、クリックケミストリーにより多様なアジド含有物質と結合し、ビオチン-ストレプトアビジン標識や蛍光イメージングの用途に利用可能になります。

三官能性ビルディングブロックの概要

利点

三官能性ビルディングブロックは、以下の2点でケミカルバイオロジーや化学プローブの合成に有用です。

  • 反応性を持つ官能基とバイオオルソゴナルな結合部位となる官能基を1段階の合成で組み込むことができます。
  • 類似する結合性官能基を用いることで小規模なライブラリーを構築できます。

アプリケーション

これらの三官能性スキャフォールドは、様々なアプリケーションが報告されている以下の化学プローブの開発に利用できます1-3, 6-12。これらのプローブを得るために推奨されるビルディングブロックも各構造とともに示します。

三官能性ビルディングブロックのアプリケーション

ライブラリー構築

1種類の生物活性分子と、類似する結合性官能基を有する一連のビルディングブロックから、プローブの候補化合物ライブラリーを効率よく構築できます1。例えば、CO2Hを含有するビルディングブロックとリガンドのNH2を結合させることにより、7種類のプローブ類似体からなる化合物グループが得られます。

三官能性ビルディングブロック一覧

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References

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