がん研究 – Hallmarks of Cancer

増殖シグナルの自己充足 – Self-sufficiency in proliferation signals

Hallmarks of Cancer : episode 1

正常細胞とは異なり、がん細胞の増殖は外因性の成長因子やサイトカインに依存しません。

PI3-キナーゼ/ Aktシグナル伝達の制御不全は、様々なヒト腫瘍において報告されています。固形腫瘍の30%以上でPI3-キナーゼの触媒サブユニットが変異を持つことが報告されています。これらの変異はその酵素活性を亢進させてAktシグナル伝達を刺激し、成長因子非依存的な増殖を可能にします。下図に示されるようにPI3-キナーゼ/ Akt経路への入力は多岐にわたるうえ、多数のエフェクター経路も存在しています。そのネットワーク中の複数のタンパク質が同時に変異することもあります。

PI3-キナーゼをブロックする治療薬の開発に対して多大な努力が払われているにも関わらず、その酵素サブユニットの複数のアイソフォーム、正常細胞における複数の機能、および表向きには冗長なシグナル伝達エフェクターが、管理可能な副作用を有する十分に特異的な薬剤の発見を困難にしています。

その結果、この経路の調節に関する研究が続いています。最近の発見にはPI3-キナーゼ1を負に制御するブロモドメイン含有タンパク質BRD7の同定、およびBrutonチロシンキナーゼ(BTK)の選択的阻害に対する新しい戦略が含まれます。PI3-キナーゼ/ Aktシグナル伝達ネットワークの範囲は、現在、miRNAが介在する遺伝子調節およびクロマチン修飾を含みながら広がりをみせています。

PI3-キナーゼ/Akt経路は栄養素(糖およびアミノ酸)、成長因子、サイトカインおよび免疫細胞活性化抗原といった複数のシグナルを統合する。

幸運なことに、この経路の上下にある複数のタンパク質を標的とするメルクが開発した多くの研究用抗体と低分子阻害剤が、この複雑なシグナル伝達ネットワークを解明する道を切り開いています。

増殖シグナル伝達
細胞増殖アッセイ
細胞増殖の評価はほとんどの生物学的プロセスの研究および多くのセルベースアッセイにとって必須です。細胞増殖検出の従来法は、細胞がS期に入ったときに取り込んだ3H-チミジンの測定であり、最終的にはシンチレーション計測によって3H-チミジンを定量化します。この方法は時間も労力もかかり、放射性同位体の取扱および廃棄、高価な装置の必要性を含むいくつかの制限があります。シグマアルドリッチは、細胞増殖の定量化において速さと精度、正確性を保ちつつ3H-チミジン取り込みよりも大きな利点を提供する、生体分子検出と細胞解析のための多数の技術を開発しました。開発した技術にはEdU、BrdU、WST-1、MTTのような非放射性試薬の使用が含まれます。

実験に便利な豆知識

Akt1の研究では、両者が完全なAkt活性化に必要なSer473とTyr308両方のリン酸化部位に対する測定が必要です。

この特徴に関連する新薬開発

イブルチニブ(商品名IMBRUVICA®)は、BTKキナーゼに共有結合を形成して阻害し、B細胞におけるPI3-キナーゼシグナル伝達を調節します。イブルチニブはマントル細胞リンパ腫(MCL)および慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療薬として承認されています。

この特徴と関係の深いがん:頭頸部扁平上皮がん

歴史的に、このがんタイプの多くの患者はEGFR調節薬で治療されていましたが、最終的にはこれら薬剤に対する耐性が現れます。最近、薬剤耐性がん患者の一部はPI3-Kαに特異的な阻害剤であるアルペリジブによる治療効果が認められました。

増殖シグナル研究 関連製品

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メルク製品

▼ 関連抗体

製品名 カタログ番号
Anti-Akt1/PKBα Antibody 07-416
Anti-Akt, PH Domain Mouse mAb (SKB1) ST1088-1SET
Anti-Akt/PKB Antibody, PH Domain, clone SKB1 05-591-AF647
Anti-Akt/PKB Antibody, PH Domain, clone SKB1 05-591
Anti-Akt/PKB Antibody, PH Domain, clone SKB1, Alexa Fluor® 488 16-293
Anti-Akt/PKB Antibody, PH Domain, clone SKB1, Magnetic Bead Conjugate 16-318
Anti-phospho-AKT (Thr34) Antibody 07-789
Anti-phospho-Akt (Thr308) Antibody 07-1398
Anti-phospho-Akt (Thr308) Antibody, clone 50-1C-25, rabbit monoclonal 05-802R
Anti-phospho-Akt1 (Tyr326) Antibody AB9927
Anti-phospho-Akt (Ser473) Antibody, clone 6F5 05-1003
Anti-Akt2/PKBβ Antibody, clone AW114, rabbit monoclonal 05-771
Anti-ANGPTL6 Antibody ABC84
Anti-APC Antibody, clone FE9 MABC202
Anti-Cyclin A2 Antibody, clone 17B8.2 MABC205
Anti-phospho-erbB-2/HER-2 (Tyr1248) Antibody 06-229
Anti-IRS-2 Antibody, clone 9.5.2 MABS15
Anti-phospho-IRS-2 (Ser388) Antibody 07-1517
Anti-mTOR Antibody, clone F11 MABS14
Anti-mTOR Antibody, clone 21A12.2 05-1564
Anti-mTOR Antibody, clone 2ID8.2 05-1592
Anti-mTOR/FRAP Antibody, clone 22C2 MABS196
Anti-mTOR/FRAP, clone EPR390(N), Rabbit Monoclonal Antibody MABS799
Anti-phospho-mTOR (Ser2159) Antibody ABS79
Anti-phospho-mTOR (Thr2164) Antibody ABS88
Anti-phospho-mTOR (Ser2448) Antibody 09-213
Anti-phospho-mTOR (Ser2481) Antibody 09-343
Anti-PI3 kinase alpha Antibody, clone 2B12.1 MABS76
Anti-PI3 Kinase b Antibody, p110b, clone 8C3.2 05-1558
Anti-SHP-1, clone EPR5519, Rabbit Monoclonal Antibody MABC773
Anti-USP18 (UBP43) Antibody, clone 1C3.1 MABC113
Anti-Raptor Antibody 09-217
Anti-phospho-Raptor (Ser722) Antibody 09-104
Anti-Ras Antibody, (K-, H-, N-), clone 9A11.2 05-1072

▼ 関連タンパク質

製品名 カタログ番号
Amphiregulin, Human, Recombinant 171372-100UG
Thrombopoietin GF037

▼ 細胞増殖アッセイ

製品名 カタログ番号
BrdU Cell Proliferation Kit 2750
BrdU Cell Proliferation Kit 2752
BrdU Cell Proliferation Assay QIA58-200TEST
BrdU Cell Proliferation Assay QIA58-1000TEST
Cell Proliferation Assay Kit, WST dye; ELISA based 2210
EdU Cell Proliferation Assay (EdU-488) 17-10525
EdU Cell Proliferation Assay (EdU-555) 17-10526
EdU Cell Proliferation Assay (EdU-594) 17-10527
EdU Cell Proliferation Assay (EdU-647) 17-10528

▼ 成長・生死アッセイ

製品名 カタログ番号
Cellular Senescence Assay KAA002
MTT Cell Growth Assay Kit CT01
MTT Cell Growth Assay Kit CT02
Muse™ Count &Viability MCH100102

▼ キナーゼアッセイ

製品名 カタログ番号
Rac1 Activation Assay Kit 17-283
Rac1/Cdc42 Activation Assay Kit 17-441
Rac1/cdc42 Activation Magnetic Beads Pulldown Assay 17-10394
Raf-1 Kinase Assay Kit, Chemiluminescence Detection 17-360
Ras Activation Assay Kit 17-218
Rho Activation Assay Kit 17-294
PIP3 Quantification TR-FRET Assay 17-494
FlowCellect™ EGFR/MAPK Pathway Activation Detection Kit FCCS025101
FlowCellect MAPK Activation Dual Detection Kit FCCS025106
FlowCellect PI3K Activation Dual Detection Kit FCCS025105
FlowCellect™ PI3K/MAPK Dual Pathway Activation and Cancer Marker Detection Kit FCCS025100

▼ ELISA

製品名 カタログ番号
PI3 Kinase Activity/Inhibitor ELISA 17-493

▼ 多項目同時アッセイ

製品名 カタログ番号
MILLIPLEX MAP Total Mitogenesis RTK Magnetic Bead 7-Plex Kit - Cell Signaling Multiplex Assay 48-671MAG

▼ 関連低分子化合物など

製品名 カタログ番号 CAS
Akt Inhibitor 124005-1MG  
Akt Inhibitor II 124008-1MG 701976-54-7
Akt Inhibitor III 124009-1MG  
Akt Inhibitor IV 124011-1MG 681281-88-9
Akt Inhibitor IV 124011-5MG 681281-88-9
Akt Inhibitor V, Triciribine 124012-1MG 35943-35-2
Akt Inhibitor V, Triciribine 124012-10MG 35943-35-2
Akt Inhibitor VI, Akt-in 124013-2MG  
Akt Inhibitor VII, TAT-Akt-in 124014-2MG  
Akt Inhibitor VIII, Isozyme-Selective, Akti-1/2 124018-1MG 612847-09-3
Akt Inhibitor VIII, Isozyme-Selective, Akti-1/2 124018-5MG 612847-09-3
Akt Inhibitor XV, Isozyme-Selective 124034-2MG  
Akt Inhibitor XVIII, SC66 124036-25MG  
Akt Inhibitor XIX, 3CAI 124037-25MG 28755-03-5
Cell Proliferation Inducer, WS3 5.06028.0001  
PDK1/Akt/Flt Dual Pathway Inhibitor 521275-5MG 331253-86-2
LY 294002 440202-10MG 154447-36-6
LY 294002 440202-25MG 154447-36-6
LY 294002 440202-5MG 154447-36-6
mTOR Kinase Inhibitor II, WYE-354 475986-5MG 1062169-56-5
mTOR Inhibitor III, PP242 475988-5MG  
mTOR Inhibitor IV, Ku-63794 475990-5MG 938440-64-3
mTOR Inhibitor XI, Torin1 475991-10MG  
mTOR Inhibitor XII, Torin2 475992-10MG  
PI-103 528100-1MG 371935-74-9
PI-103 528100-5MG 371935-74-9
PI3-K/mTOR Inhibitor III, PKI-179 526561-5MG 1197160-28-3
PI3Kδ Inhibitor, SW30 526559-5MG  
PTK/PI 3-K/mTOR Inhibitor, PP121 529584-5MG 1092788-83-4
Wortmannin 681675-1MG 19545-26-7

シグマ アルドリッチ製品

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