5.31372

VX-765

≥98% (HPLC), caspase-1/4-selective inhibitor, solid

• Synonim(y): ( S)-1-(( S)-2-((1-(4-amino-3-chloro-fenylo)-metanoilo)-amino)-3,3-dimetylo-butanoilo)-pirolidyno-2-karboksylowy kwas ((2 R,3 S)-2-etoksy-5-okso-tetrahydro-furano-3-ylo)-amid, ( S)-1-(( S)-2-(4-amino-3-chlorobenzamid
• Wzór empiryczny (zapis Hilla): C₂₄H₃₃ClN₄O₆
• Numer CAS: 273404-37-8
• Masa cząsteczkowa: 509.00
• MDL number: MFCD11100350
• UNSPSC Code: 12352200
• NACRES: NA.77
• Assay: ≥98% (HPLC)
• Form: solid
• Storage condition: OK to freeze, desiccated, protect from light

Właściwości

• Nazwa produktu: Inhibitor kaspazy 1/4, VX-765,
• assay: ≥98% (HPLC)
• Quality Segment: 100
• form: solid
• manufacturer/tradename: Calbiochem^®
• storage condition: OK to freeze, desiccated, protect from light
• color: white
• solubility: DMSO: 100 mg/mL
• storage temp.: −20°C
• SMILES string: Clc1c(ccc(c1)C(=O)N[C@@H](C(C)(C)C)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H]3[C@@H](OC(=O)C3)OCC)N
• InChI: 1S/C24H33ClN4O6/c1-5-34-23-16(12-18(30)35-23)27-21(32)17-7-6-10-29(17)22(33)19(24(2,3)4)28-20(31)13-8-9-15(26)14(25)11-13/h8-9,11,16-17,19,23H,5-7,10,12,26H2,1-4H3,(H,27,32)(H,28,31)/t16-,17-,19+,23+/m0/s1
• InChI key: SJDDOCKBXFJEJB-MOKWFATOSA-N

Opis

General description

Przepuszczalny dla komórek prolek selektywnego inhibitora kaspazy 1/4 VRT-43198(_Ki w nM = <0,6/kaspazy-4, 0,8/kaspazy-1, 100/kaspazy-8, 560/kaspazy-6, 1,030/kaspazy-9, 9,000/granzymu B, 16,000/kaspazy-7, 21,500/kaspazy-3; _IC50 >100 µM wobec katepsyny B i trypsyny). Oprócz hamowania indukowanej przez LPS produkcji IL-1β w pierwotnych ludzkich hodowlach PBMC (_IC50 ~ 1 µM), VX-765 jest również skuteczny w zapobieganiu indukowanej przez HIV produkcji IL-1β i piroptozie limfocytów T CD4 w ludzkich hodowlach agregatów limfoidalnych (HLAC; populacja CD4 = 29,2% w niezakażonych hodowlach kontrolnych, 8,3% vs. 30,2% w zakażonych hodowlach z lub bez 5 µM VX-765). VX-765 jest dostępny doustnie u myszy (_Cmax we krwi = 0,78 µg / ml = 1,53 µM; _Tmax = 1,0 h; _AUClast = 2,06 µg - h / ml; 84 mg/kg, p.o.) i wykazuje działanie in vivo.) i wykazano, że wykazuje skuteczność przeciwzapalną in vivo przeciwko indukowanej przez LPS produkcji IL-1β w osoczu (_EDmax = 100 mg / kg, p.o.), indukowanej oksazolonem nadwrażliwości typu opóźnionego (_EDmax = 50 mg / kg, p.o.), zapaleniu stawów wywołanemu kolagenem (_EDmax = 100 mg / kg, p.o.). Po podaniu dootrzewnowym wykazano również, że VX-765 hamuje nasilenie indukcji drgawek (_EDmax = 50 mg/kg i.p.) u szczurów otrzymujących kwas kainowy we wstrzyknięciu domózgowo-komorowym.

Ulepszony, przepuszczalny dla komórek, nietoksyczny, dostępny doustnie zamaskowany prolek aspartaldehydu, który jest przekształcany do aktywnego metabolitu, VRT-043198, zarówno in vitro, jak i in vivo poprzez hydrolityczne rozszczepienie przez esterazy. Aktywny metabolit wykazuje właściwości przeciwzapalne i przeciwdrgawkowe. Wiąże się z miejscem aktywnym kaspazy-1 i kaspazy-4 z wysokim powinowactwem, hamując ich aktywność (_Ki = odpowiednio 800 pM i 600 pM). Nie wpływa na aktywność trypsyny, katepsyny B i ma znacznie zmniejszony wpływ na inne kaspazy (_Ki = 100 nM do 21,5 µM) i granzym B (_Ki = 900 nM). Ostatnio wykazano, że hamuje piroptozę i zapobiega śmierci komórek T CD4 przez HIV-1. Wykazano również, że blokuje uwalnianie IL-1β i IL-18 indukowanych lipopolisacharydem w ludzkich PBMC (_IC50 = 700 pM). Blokuje stymulowaną przez Staphalococcus aureus - Cowen szczep I produkcję IL-1β, IL-18 i IFN-γ w ludzkich PBMC (_IC50 = 870 nM i odpowiednio 2,8 i 5,6 µM), ale nie wpływa na poziomy TNF-α (_IC50 > 50 µM). Wydaje się, że przekracza barierę krew-mózg, blokując indukowaną napadami produkcję IL-1β oraz opóźniając początek i skracając czas trwania napadów u szczurów (50 mg/kg, i.p.).

Należy pamiętać, że masa cząsteczkowa tego związku jest specyficzna dla partii ze względu na zmienną zawartość wody.

Biochem/physiol Actions

Główny cel
kaspaza-1/4

Odwracalny: tak

Przepuszczalność komórek: tak

Packaging

Pakowane w atmosferze gazu obojętnego

Preparation Note

Do rekonstytucji należy używać wyłącznie świeżego DMSO.

Po rekonstytucji, podzielić i zamrozić (-20°C). Roztwory podstawowe są stabilne przez okres do 1 miesiąca w temperaturze -20°C.

Other Notes

Doitsh, G., et al. 2014. Nature505, 509.
Wannamaker, W., et al. 2007. J. Pharmacol. Exp. Ther.321, 509.

Ravizza, T., et al. 2006. Epilepsia47, 1160.
Stack, J.H., et al. 2005. J. Immunol.175, 2630.

Legal Information

CALBIOCHEM is a registered trademark of Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Disclaimer

Toksyczność: Standardowa obsługa (A)

Ta strona może zawierać tekst przetłumaczony maszynowo.

Informacja o środkach bezpieczeństwa

• Klasa składowania: 11 - Combustible Solids
• WGK: WGK 3
• Temperatura zapłonu (°F): Not applicable
• Temperatura zapłonu (°C): Not applicable