BINOL及其衍生物

William Sommer, Daniel Weibel

BINOL及其衍生物是在不对称合成中最广泛使用的配体类型之一；被用于各种反应，其中包括：Diels–Alder、羰基的加成和还原、Michael加成以及多种其他反应。尽管利用BINOL催化体系已获得了巨大的成功，但其他C₂-对称二醇配体也引起了一定的关注。这其中包括由Wulff及其同事开发的拱形联芳基配体。拱形的3,3'-联苯酚（VAPOL）和拱形的2,2'-联萘酚（VANOL）都被证明是催化不对称Diels-Alder、亚胺醛和氮杂环丙烷化反应的优秀配体（图1）¹。最近，VAPOL的磷酸衍生物被证明是一种有效的手性Brønsted酸催化剂。在这里所示的许多实例中，拱形联芳基比使用BINOL配体在相同的反应中具有更高的产率和诱导率。

图 1.

不对称Diels–Alder反应

在很早期的时候，由Et₂AlCl和VAPOL生成的催化剂被证明是不对称Diels-Alder反应的一种有效催化剂²。如方案1所示，在VAPOL衍生的催化剂存在下，丙烯醛与环戊二烯的环加成反应可在很高的光学纯度下实现外型异构体的高转化率和极佳的立体选择性。通过BINOL衍生的催化剂而进行类似反应可得到高产率的环状化合物，但ee值却非常低（13-41％）。

方案 1.

不对称氮杂环丙烷化反应

氮杂环丙烷是有机合成中的重要组成部分，因为它们可以实现胺、氨基醇、二胺和其他有用含氮分子的便捷获取。现在的许多手性氮杂环丙烷的制备方法都依赖于手性池。最近，Wulff小组已经开发出一种稳健的催化型不对称氮杂环丙烷化反应，可提供高产率和选择性的光学活性氮杂环丙烷。该反应依赖于在由拱形芳基配体和B(OPh)₃制备的芳基硼酸酯催化剂存在下，将可购买到的重氮乙酸乙酯（EDA）添加到二苯甲基亚胺上。³该氮杂环丙烷化反应对顺式异构体显示出了极好的选择性，并获得了较高的ee值。所生成的苯甲酰基保护的氮杂环丙烷经历了各种反应，包括：去保护、还原性开环或烷基化反应（方案2，表1）。白细胞整合素LFA-1拮抗剂BIRT-377的不对称合成利用的是一种叠氮/烷基化方法，可以极佳的总产率提供乙内酰脲靶标。

方案 2.

表1

输入	配体负载	X	时间 (h)	产率（％）	顺式：反式	ee (%)
1	(S)-BINOL,10mol%	H	3	61	17:01	20
2	(S)-VANOL,10mol%	H	0.5	85	>50:1	96
3	(S)-VAPOL,2 mol%	H	48	77	>50:1	95
4	(S)-VAPOL, 1mol%	4-Br	20	87	50:1	94 (>99% ee 重结晶)

抗菌剂(-)-氯霉素的快速合成利用的是不对称的叠氮化反应，以及随后氮杂环丙烷与二氯乙酸的亲核开环和后续的酰基迁移（方案3，表2）。VANOL和VAPOL比BINOL衍生的催化剂均能得到更高的产率和立体选择性。

方案 3.

表2^* 产物是所示氮丙啶的对映体。

输入	配体	时间 (h)	产量 ％	顺式：反式	ee (%)
1	(R)-BINOL	26	72	19:1	22
2	(S)-VANOL	26	77	>50:1	91*
3	(R)-VAPOL	21	80	30:1	96(99% ee 重结晶)

不对称羟醛反应

不对称亚胺羟醛反应也可被拱形联芳基衍生的催化剂催化，为合成手性β-氨基酯提供了一种重要的方法。在Zr-VANOL或Zr-VAPOL催化剂的存在下，向芳基亚胺上添加甲硅烷基乙烯酮缩醛会促进高度不对称的诱导反应并得到极佳的产率（方案4，表3）。重要的是，两种催化剂都比类似的BINOL衍生的催化剂表现出了显著更高的诱导水平⁴。

方案 4.

表3

输入	配体	负载（mol %）	溶剂	温度（'C）	时间 (h)	产率（％）	ee(%)
1	(R)-BINOL	20	CH2Cl2	25	4	100	28
2	(S)-VAPOL	20	甲苯	25	15	94	89
3	(S)-VAPOL	2	甲苯	40	6	100	86

手性Brønsted酸

Antilla及其同事证明了，在向Boc活化的芳基亚胺上添加磺酰胺类化合物时，VAPOL磷酸氢盐是一种有用的手性Brønsted酸催化剂（方案5）⁵。所得到的N,N-缩醛胺产物具有高产率以及惊人的对映体纯度。利用BINOL衍生的Brønsted酸催化剂而进行的相同反应可得到极佳的产率（95％），但手性控制却比较差（<5％ee）。多种磺酰胺和芳基亚胺可在亚胺酰胺化反应中具有活性，且所得的受保护的缩醛胺属于耐贮存的化合物。

方案 5.

产品列表

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参考文献

1. Bao J, Wulff WD, Dominy JB, Fumo MJ, Grant EB, Rob AC, Whitcomb MC, Yeung S, Ostrander RL, Rheingold AL. 1996. Synthesis, Resolution, and Determination of Absolute Configuration of a Vaulted 2,2?-Binaphthol and a Vaulted 3,3?-Biphenanthrol (VAPOL). J. Am. Chem. Soc.. 118(14):3392-3405. https://doi.org/10.1021/ja952018t

2. (a) Bao J, Wulff WD, Rheingold AL. 1993. Vaulted biaryls as chiral ligands for asymmetric catalytic Diels-Alder reactions. J. Am. Chem. Soc.. 115(9):3814-3815. https://doi.org/10.1021/ja00062a073

2. (b) J B, W. D W. 1995. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 4518. Tetrahedron Lett. .36, 3321.

2. (c) D. P. et al H. 1997. J. Am. Chem. Soc. 119, 10551.

3. (a) J. C A, W. D W. 1991. J. Am. Chem. Soc. .121, 5099.

3. (b) J. C A, W. D W. 2000. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 4518.

3. (c) A. P. et al. P. 2005. Org. Lett. 2005, 7, 2201.. Org. Lett 7, 2201.

4. S. et al. X. 2001. Angew. Chem., Int. Ed. .40, 2271. https://doi.org/10.1002/1521-3757(20010618)113:12<2331::AID-ANGE2331>3.0.CO;2-P

5. Rowland GB, Zhang H, Rowland EB, Chennamadhavuni S, Wang Y, Antilla JC. 2005. Brønsted Acid-Catalyzed Imine Amidation. J. Am. Chem. Soc.. 127(45):15696-15697. https://doi.org/10.1021/ja0533085