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Degradación dirigida de proteínas

Modelo tridimensional de una estructura co-cristalina con la PROTAC en verde unida a la diana, en amarillo, y la ubiquitina E3, en rosa, para la degradación dirigida de la proteína.

La degradación dirigida de proteínas (TPD) es una estrategia nueva de descubrimiento de medicamentos que erradica proteínas problemáticas de las células secuestrando los procesos de degradación celular con moléculas pequeñas. Uno de esos procesos es la vía ubiquitina-proteosoma, un mecanismo de control de calidad intracelular que utiliza las E3 ubiquitina ligasas y productos asociados para buscar proteínas dañadas o mal plegadas e inducir su degradación a través del proteosoma o «cubo de la basura celular.» Las quimeras inductoras de proteólisis (degradadoras PROTAC® ) son moléculas heterobifuncionales que contienen una ojiva dirigida contra la enfermedad y un ligando de la ligasa E3 unidas por un enlazador. 

Cuando se añaden a las células, incorporan a la ligasa E3 la proteína que se desea eliminar, secuestrando la vía de degradación nativa para eliminar la enfermedad. Este enfoque de silenciamiento de proteínas produce fenotipos que se han denominado el equivalente químico de la CRISPR, pero con control de moléculas pequeñas. 


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La degradación mediada por PROTAC® de una diana proporciona muchas ventajas con respecto a la tradicional inhibición mediante ocupación por moléculas pequeñas. Los degradadores desarrollados a partir de ojivas o inhibidores demuestran mejores respuestas celulares y selectividad de las dianas. Como el degradador no se elimina con la diana, se recicla y funciona catalíticamente a menores dosis. Por ultimo, en los casos en los que ~80 % de las dianas proteicas se han considerado resistentes a las moléculas pequeñas tradicionales debido a la falta de cavidades de unión, o sitios activos, definidas («no medicables»), se han transformado satisfactoriamente ligantes de menos afinidad en degradadores útiles por su capacidad para incorporar diversas dianas a una E3 ligasa. Debido en parte a estas razones, los degradadores proteicos se han identificado como modalidades nuevas en el descubrimiento de fármacos y tienen un futuro prometedor como herramientas de investigación.

Dado que los degradadores proteicos interaccionan a la vez con la proteína diana y la ligasa E3, su diseño no es trivial. Suele adoptarse un enfoque modular para generar colecciones de PROTAC® destinadas a estudiar la degradación de proteínas específicas. Para ello, se sintetizan permutaciones estratégicas de ligandos de E3, dianas y enlazadores con creciente atención a las propiedades de estos últimos y a vectores de salida. Se analiza el agotamiento de la diana en las células con cada miembro de la colección de degradadores específicos de la diana lo que proporciona pistas para una ulterior optimización y caracterización.

PROTAC® es una marca registrada de Arvinas Operations, Inc. y es utilizada bajo licencia.





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