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  • Collateral sensitivity of resistant MRP1-overexpressing cells to flavonoids and derivatives through GSH efflux.

Collateral sensitivity of resistant MRP1-overexpressing cells to flavonoids and derivatives through GSH efflux.

Biochemical pharmacology (2014-05-31)
Doriane Lorendeau, Lauriane Dury, Estelle Genoux-Bastide, Florine Lecerf-Schmidt, Claudia Simões-Pires, Pierre-Alain Carrupt, Raphaël Terreux, Sandrine Magnard, Attilio Di Pietro, Ahcène Boumendjel, Hélène Baubichon-Cortay
ZUSAMMENFASSUNG

The multidrug resistance protein 1 (MRP1) is involved in multidrug resistance of cancer cells by mediating drug efflux out of cells, often in co-transport with glutathione (GSH). GSH efflux mediated by MRP1 can be stimulated by verapamil. In cells overexpressing MRP1, we have previously shown that verapamil induced a huge intracellular GSH depletion which triggered apoptosis of the cells. That phenomenon takes place in the more global anticancer strategy called "collateral sensitivity" and could be exploited to eradicate some chemoresistant cancer cells. Seeking alternative compounds to verapamil, we screened a library of natural flavonoids and synthetic derivatives. A large number of these compounds stimulate MRP1-mediated GSH efflux and the most active ones have been evaluated for their cytotoxic effect on MRP1-overexpressing cells versus parental cells. Interestingly, some are highly and selectively cytotoxic for MRP1-cells, leading them to apoptosis. However, some others do not exhibit any cytotoxicity while promoting a strong GSH efflux, indicating that GSH efflux is necessary but not sufficient for MRP1-cells apoptosis. In support to this hypothesis, structure activity relationships show that the absence of a hydroxyl group at position 3 of the flavonoid C ring is an absolute requirement for induction of MRP1-cells death, but is not for GSH efflux stimulation. Chrysin (compound 8) and its derivatives, compounds 11 and 22, exhibit a high selectivity toward MRP1-cells with a IC₅₀ value of 4.1 μM for compound 11 and 4.9 μM for chrysin and compound 22, making them among the best described selective killer compounds of multidrug ABC transporter-overexpressing cells.

MATERIALIEN
Produktnummer
Marke
Produktbeschreibung

Sigma-Aldrich
L-Glutathion reduziert, suitable for cell culture, BioReagent, ≥98.0%, powder
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
L-Glutathion reduziert, ≥98.0%
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Bortribromid -Lösung, 1.0 M in methylene chloride
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Colchicin, ≥95% (HPLC), powder
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Benzaldehyd, ReagentPlus®, ≥99%
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Benzaldehyd, purified by redistillation, ≥99.5%
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Colchicin, suitable for plant cell culture, BioReagent, ≥95% (HPLC)
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Supelco
Benzaldehyd, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Bortribromid, ≥99.99%
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Bortribromid, ReagentPlus®, ≥99%
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Supelco
Glutathion, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
L-Glutathion reduziert, BioXtra, ≥98.0%
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Benzaldehyd, ≥98%, FG, FCC
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Benzaldehyd, puriss. p.a., ≥99.0% (GC)
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Bortribromid, ReagentPlus®, 99.9%
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Bortribromid -Lösung, 1.0 M in hexanes
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Supelco
Benzaldehyd, analytical standard
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Benzaldehyd, natural, FCC, FG
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Glutathion, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
Bortribromid -Lösung, 1.0 M in heptane
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Benzaldehyd, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Sigma-Aldrich
2′-Hydroxy-4′,6′-Dimethoxyacetophenon, 97%
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.
Colchicin, (European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard)
Preise und Verfügbarkeit sind derzeit nicht verfügbar.