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靶蛋白降解

共晶体结构的3D模型,绿色的PROTAC与黄色的靶点结合,粉红色的E3泛素用于靶蛋白降解。

靶蛋白降解(TPD)是一种新颖的药物研发策略,利用小分子“劫持”细胞的降解过程,从细胞中降解问题蛋白。其中一个过程是泛素-蛋白酶体途径,这是一种细胞内质量控制机制,利用E3泛素连接酶和相关部位寻找受损或折叠错误的蛋白,由蛋白酶体或“细胞垃圾桶”降解。蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC® 降解剂)是异性双官能团分子,靶向疾病弹头和E3连接酶配体通过连接体连接。

加进细胞后,嵌合体将靶蛋白募集到E3连接酶附近,“劫持”自然降解途径去除疾病靶蛋白。这种蛋白沉默方法可提供与CRISPR处理化学等效的表型,但同时具有小分子控制功能。


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相比于传统的小分子抑制剂的占位驱动,PROTAC®介导的靶蛋白降解技术具有许多优势。由引子、弹头或抑制剂组成的降解剂显示出改善的细胞反应和靶点选择性。由于降解剂并未与靶标一起消除,而是循环作用,故能以较低的剂量进行催化循环。最后,80%的蛋白靶点由于缺乏明确的结合腔或活性位点(“undruggables”),普遍认为传统小分子难以结合,低亲和力的结合剂因具有招募不同靶点到E3连接酶的能力,已成功研发为有效的降解剂。部分由于这些原因,蛋白降解剂作为药物研发的新策略,拥有广阔的研究前景。

由于蛋白降解剂同时与靶蛋白质和E3连接酶相互作用,设计它们并不容易。通常采用模块化方法生成PROTAC® 库,筛选靶蛋白降解剂。为此,需要综合考虑E3配体、靶弹头和连接体的排列组合策略,连接体的性质和退出载体也日益受到关注。分析靶点特异性降解剂库中的每个降解剂,了解其对细胞中靶点的降解作用,为进一步优化和表征提供线索。

PROTAC® 是Arvinas Operations公司的注册商标,在此使用已征得许可。