Herstellung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten: Aufreinigung
Ein Biokonjugat ist ein Komplex aus zwei Molekülen, von denen mindestens eines ein Biomolekül ist. Biokonjugate sind eine vielversprechende und wachsende Klasse innovativer zielgerichteter Therapeutika. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind eine Art von Biokonjugaten, die monoklonale Antikörper (mAbs) verwenden, um hochwirksame pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) an die Zielzellen zu bringen. ADCs bestehen aus einem monoklonalen Antikörper (mAb), der über einen stabilen Linker mit einer zytotoxischen Nutzlast konjugiert ist. Jede Strategie für die Herstellung von ADCs muss sowohl die Produktqualität als auch die Eindämmung wirksamer Wirkstoffe während der gesamten Herstellung berücksichtigen, um die Sicherheit des Bedieners zu gewährleisten.
Die Reinigung von Biokonjugaten und ADCs muss Verunreinigungen, einschließlich hochmolekularer Spezies wie Aggregate und unerwünschter Spezies mit niedrigem und hohem Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis (DAR), sowie niedermolekulare Verunreinigungen wie den Wirkstoff, restliche Nutzlast und Lösungsmittel wirksam entfernen. Gleichzeitig muss das Verfahren in der Lage sein, das ADC zu konzentrieren und die Rückgewinnung zu maximieren, ohne dass hydrophobe ADCs ausgefällt werden
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Besondere Kategorien
Unsere Tangentialfluss-Filtrationssysteme (Crossflow) sind für ein geringes Hold-up-Volumen, maximale Volumenkonzentration und optimale Produktrückgewinnung in Einweg- und Mehrweganwendungen von der Prozessentwicklung bis hin zur großtechnischen Herstellung konzipiert, wobei kompatible Halter für Verbrauchsmaterialien erhältlich sind.
Die Ionenaustauschchromatographie (IEX) trennt Biomoleküle aufgrund des Ladungsunterschieds zwischen dem Zielmolekül und dem Chromatographieharz. Unsere Anionen- und Kationenaustauschchromatographieharze werden in der Bioprozessindustrie weithin eingesetzt und reinigen effizient mAbs, rekombinante Proteine, Impfstoffe, Plasma und andere therapeutische Moleküle.
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Die Raman-Spektroskopie gehört zu den zahlreichen Instrumenten, die bei der Umsetzung von PAT eingesetzt werden. Diese Technik kann zur Überwachung von Zellkultur-CPPs wie Glukose, Laktat, Zelldichte und Ammonium sowie von CQAs wie Proteintiter, Glykosylierung und Aggregation eingesetzt werden.
Überlegungen zu einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Aufreinigungsprozess
ADCs werden mit verschiedenen Technologien aufgereinigt, darunter Ionenaustauschchromatographie (IEX) und Tangentialflussfiltration (TFF). Single-Use-Technologien (SUTs) werden zunehmend bei der ADC-Aufreinigung eingesetzt, da sie das Risiko einer Kreuzkontamination verringern, den Reinigungsaufwand minimieren und die Flexibilität der Herstellungsprozesse erhöhen.
DAR-Variantenentfernung
Die chemische Biokonjugation von ADCs führt zu einer heterogenen Mischung von ADC-Spezies mit variablen DARs. Die DAR ist ein kritisches Qualitätsmerkmal des ADC-Moleküls, da sie mit der Wirksamkeit des Therapeutikums korreliert. Folglich müssen produktbezogene Verunreinigungen, einschließlich Spezies mit hohem und niedrigem DAR-Wert, entfernt werden, um die angestrebte Reinheit zu erreichen.
Lösungsmittelfreiheit
Der ADC-Konjugationsschritt wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dimethylacetamid (DMAc) durchgeführt. Diese Lösungsmittel müssen während der nachgeschalteten Reinigung entfernt werden.
Chemische Kompatibilität
Um die konjugierte ADC-Prozessflüssigkeit effektiv zu reinigen, müssen alle Flüssigkeitswege und Reinigungstechnologien physikalisch mit den organischen Lösungsmitteln kompatibel sein, die im Konjugationsschritt verwendet werden. Darüber hinaus sollte der Gehalt an extrahierbaren Stoffen niedrig sein, um potenzielle Bedenken hinsichtlich der Patientensicherheit zu vermeiden.
Betriebssicherheit
Hochwirksame toxische Linker, Nutzlasten und organische Lösungsmittel erfordern besondere Überlegungen zur sicheren Handhabung und Eindämmung während der ADC-Konjugation und der nachgeschalteten Arbeitsabläufe.
Lösungen für die effiziente und sichere Reinigung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten
Unsere Lösungen stellen sich den einzigartigen Herausforderungen der Reinigung von ADCs:
- Single-Use-Technologien, wie die Mobius®-Systeme, verbessern die Sicherheit, Effizienz und Flexibilität in Produktionsumgebungen und weisen eine hervorragende Kompatibilität mit den gängigen Lösungsmitteln auf.
- Tangential Flow Filtration (TFF) mit Pellicon® Kapseln bietet einen geschlossenen Einweg-Flusspfad für die ADC-Reinigung und erhöht den Durchsatz bei maximaler Bedienersicherheit.
- Mixed-Mode-Kationenaustausch-Chromatographie, insbesondere Eshmuno® CMX, trennt ADC-Varianten effektiv und behält dabei hohe Selektivität und Flussraten bei.
- Der ProCellics™ Raman Analyzer misst die Lösungsmittel-Clearance und ermöglicht Prozessüberwachung in Echtzeit.
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