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Strategie di formulazione solida

Molte capsule e compresse di forma e colore differenti

Le forme di dosaggio solide sono ben consolidate nell’industria farmaceutica; numerosi sono i metodi e i processi produttivi standard, svariate le formulazioni e le tipologie di dosaggio. Tuttavia, restano ancora da risolvere alcuni problemi, come la scarsa solubilità dei principi attivi, che richiedono strategie di problem-solving innovative.

Questa pagina offre una panoramica delle difficoltà che ci si trova ad affrontare più comunemente nella formulazione solida di piccole molecole, mettendo in luce soluzioni efficaci e su misura, sviluppate appositamente per superare gli ostacoli decisivi nello sviluppo dei farmaci.


Una compressa in cui la solubilità dell’API è stata incrementata

Strategie per incrementare la solubilità degli API

Migliorare la solubilità è una sfida cruciale nello sviluppo di una formulazione farmaceutica, in quanto, un crescente numero di API in pipeline di sviluppo è scarsamente idrosolubile. Per incrementare la solubilità si può scegliere tra una serie di approcci che devono essere valutati, caso per caso, in base all'API e ai requisiti specifici della formulazione; non esiste una soluzione unica per tutti i problemi degli API poco solubili in acqua. Le strategie per incrementare la solubilità si basano in genere sulla classificazione dell'API secondo il Biopharmaceutics Classification System (BCS) o il più recente Developability Classification System (DCS), con il risultato di un approccio ideato su misura per il singolo API.

  • È possibile modificare e migliorare le proprietà chimico-fisiche degli API di forme di dosaggio solide ricorrendo a diversi metodi di preformulazione, tra i quali formazione di sali, formazione di co-cristalli e nano-macinazione. Questi approcci consentono di migliorare diverse proprietà degli API come solubilità, processabilità, stabilità fisica e chimica, sicurezza.
  • L’API di una forma orale, per poter essere sufficientemente assorbito nell’organismo, deve essere solubile. Se l’API non si scioglie adeguatamente nel tratto gastrointestinale, non raggiungerà la circolazione sistemica e l’effetto fisiologico voluto non si esplicherà. Si possono utilizzare vari approcci per migliorare la solubilità attraverso la formulazione, tra cui diverse tecnologie di dispersione solida.

    • Nella estrusione a caldo (hot melt extrusion - HME), attraverso un processo di miscelazione e di fusione all’interno di un estrusore riscaldato si forma una dispersione solida dell’API in un vettore polimerico.
    • Si può produrre una dispersione solida anche per adsorbimento dell’API, solitamente nel suo stato amorfo più solubile, su vettori inorganici, come la silice mesoporosa.
    • La tecnica di essiccazione a spruzzo (spray drying) genera una dispersione solida attraverso una rapida evaporazione del solvente di una soluzione dell’API.
    • Per incrementare le prestazioni di API con velocità di dissoluzione limitate, si possono utilizzare sostanze capaci di migliorare il profilo di dissoluzione.
    • Un altro approccio in grado di migliorare la solubilità e le caratteristiche di dissoluzione di una formulazione consiste nel sostituire gli eccipienti idrofobi con eccipienti idrofili.
    • La meglumina, oltre che come controione nei sali, può fungere da eccipiente funzionale per migliorare solubilità e stabilità degli API e per regolare il valore di pH.
    Stampa 3D di compresse

    Lo sviluppo e la produzione farmaceutica si stanno allontanando dal concetto di "farmaci blockbuster" per rispondere alle necessità di popolazioni di pazienti molto ben definite. Nello stesso tempo, l’efficienza e l’economia di processo sono ora più importanti che mai. Aumentano le nuove tecnologie che offrono nuove opportunità e il potenziale per rivoluzionare la concezione tradizionale di produzione farmaceutica.

    • La stampa 3D è una tecnologia interessante che rende possibili la personalizzazione e la produzione on-demand, la flessibilità delle prestazioni di rilascio e della forma di dosaggio finale, la digitalizzazione e la formulazione automatizzata.
    • Le caratteristiche dell’API possono influire sulle prestazioni del processo produttivo e sulla formulazione finale. Con tecnologie di omogeneizzazione delle particelle è possibile risolvere il problema dei polimorfi instabili e migliorare scorrevolezza, comprimibilità e omogeneità delle particelle degli API, consentendo formulazioni affidabili e aumentando l’efficienza dei processi di pastigliatura.
    • Sebbene ben consolidata nell’industria farmaceutica, la tradizionale produzione in lotti presenta diversi inconvenienti che si traducono in una limitata efficienza del processo. In tempi in cui la velocità e l’economia del processo sono fondamentali, la produzione continua può costituire un approccio più efficiente alla produzione di forme di dosaggio solide.
      Filmatura di una compressa

      I rivestimenti delle compresse svolgono un ruolo importante nelle forme di dosaggio solide, in quanto offrono numerosi vantaggi: migliorano l'aspetto, mascherano colori o sapori sgradevoli, differenziano i prodotti farmaceutici l’uno dall’altro, proteggono dall'umidità il nucleo della compressa, modificano il profilo di rilascio e migliorano la deglutibilità. Lo sviluppo di una formulazione di rivestimento e di un processo che garantiscano prestazioni ottimali richiede competenze approfondite. Inoltre, la scelta dei componenti del rivestimento è un passaggio fondamentale in cui è necessario prendere in considerazione le proprietà specifiche dei materiali, nonché le recenti novità in ambito normativo.

      • Il rivestimento della forma di dosaggio è un approccio molto efficace per proteggere l'API dagli effetti ambientali, migliorandone al contempo l'aspetto. Per ottenere un buon effetto protettivo, è importante scegliere un polimero di rivestimento con buone proprietà di barriera nei confronti dell'ossigeno e dell'umidità.
      • Il biossido di titanio (TiO2) viene ampiamente utilizzato come colorante nei rivestimenti delle compresse cui conferisce un aspetto bianco, uniforme al variare dei lotti, migliorando l'estetica e la compliance dei pazienti. Tuttavia, nell'UE l’impiego del biossido di titanio negli alimenti e negli integratori alimentari non è più considerato sicuro e si sta valutando la possibilità di eliminarlo dai prodotti farmaceutici. Per ridurre rischi normativi futuri, sono disponibili valide alternative al biossido di titanio da utilizzare nei rivestimenti filmogeni.
        File di compresse

        Nonostante sia una delle forme di dosaggio solide orali più utilizzate, la formulazione delle compresse può essere impegnativa e per la produzione si possono adottare diversi approcci. Quando, durante lo sviluppo della formulazione, i formulatori scelgono la tecnologia migliore per il loro API e per i requisiti della formulazione finale, possono beneficiare di una maggiore flessibilità. Scoprite le tecniche più comunemente utilizzate per la preparazione delle compresse (compressione diretta, granulazione a umido e granulazione a secco), i vantaggi e gli inconveniente per ciascuna di esse.

        • Grazie a caratteristiche chimico-fisiche vantaggiose, i diluenti a base di mannitolo con particelle ingegnerizzate consentono un'ampia flessibilità nei processi produttivi, anche con le forme di dosaggio solide più difficili, come quelle a basso e ad alto dosaggio e nel caso di API micronizzati. 
        • Quando si ricorre alla granulazione a secco, il tipo di eccipiente utilizzato esercita una forte influenza sulle prestazioni della pastigliatura. In commercio sono disponibili diverse tipologie di mannitolo per scopi di granulazione a secco, come il mannitolo spray-dried, il mannitolo granulare e quello cristallino. Scoprite le diverse tipologie di mannitolo e gli studi di casi esemplari che ne descrivono le differenze. 
        • La compressione diretta implica un minor numero di passaggi rispetto alla granulazione a umido e, quindi, fa risparmiare tempo; inoltre, è compatibile con gli API sensibili. L'uso di eccipienti funzionali aiuta a superare le potenziali limitazioni imposte alla compressione diretta dalla variabilità dimensionale delle particelle e da livelli di dosaggio alti/ bassi che potrebbero comportare una de-miscelazione e incidere sull’uniformità del contenuto.
          Stabilità dell'API

          Molti sono gli elementi di una formulazione farmaceutica che possono esercitare un effetto negativo sulla stabilità dell’API. Una ridotta stabilità dell’API può determinare una vita di scaffale più breve, una diminuita efficacia del medicinale o, nel peggiore dei casi, può causare danni al paziente. Ci sono diverse considerazioni da fare quando si sviluppa una formulazione o si ha a che fare con problemi di instabilità: l'API è sensibile a fattori ambientali come luce, calore o umidità? Impurezze comuni negli eccipienti, come perossidi o zuccheri riducenti, provocano instabilità dell’API? L'API è incompatibile con i metodi di formulazione prescelti?

          • L’uso degli eccipienti giusti per il nucleo delle compresse, le capsule e le bustine può contribuire a proteggere gli API dall'imbrunimento dovuto agli zuccheri riducenti e ai perossidi, dall’instabilità indotta dal calore o dall'umidità durante la granulazione oppure dai componenti igroscopici della formulazione.
            Somministrazione di una compressa a un bambino

            Un gusto gradevole e una certa palatabilità influenzano l'accettazione della formulazione finale da parte del paziente e possono avere un impatto significativo sulla sua compliance. Questi fattori sono particolarmente significativi per le vie di somministrazione orale, le formulazioni liquide, le compresse a disintegrazione orale (ODT) e per alcuni gruppi di pazienti (pediatrici, geriatrici).

            • Il miglioramento del gusto con aromi ed edulcoranti è ampiamente utilizzato e ben accettato. Il mascheramento del gusto prevede approcci formulativi complessi come il rivestimento delle particelle, la formazione di complessi di inclusione o la microincapsulazione. Quando si sceglie un dolcificante, sintetico o naturale che sia, occorre prenderne in esame la sicurezza e la cancerogenicità. I dolcificanti ad alta intensità, come il sucralosio e il neotame, costituiscono una soluzione semplice ed efficace, in quanto presentano un elevato potere edulcorante, mascherano facilmente l'amaro e, infine, sono sicuri e non cancerogeni. 
              Un orologio e una compressa che sta rilasciando l’API

              Il rilascio controllato delle forme solide orali assicura la corrispondenza dell’azione del farmaco alle esigenze terapeutiche. Tra i vantaggi di un rilascio prolungato rientrano una riduzione della frequenza di somministrazione, una maggiore facilità d’uso e una migliore compliance del paziente. Molti sono i casi in cui è richiesta un’efficacia a lungo termine dell’API. Quando selezionano gli eccipienti per le loro formulazioni a rilascio prolungato, i produttori farmaceutici ricercano caratteristiche che garantiscano i massimi livelli di affidabilità dei risultati e di uniformità della qualità, oltre a cinetiche di rilascio non influenzate dalle condizioni esterne, ad esempio dal valore del pH.

              • I sistemi a matrice polimerica sono largamente diffusi tra i farmaci a rilascio controllato perché permettono di realizzare un processo formulativo semplice. Al contrario delle formulazioni caratterizzate da strati superficiali a rilascio controllato, quelle a matrice di norma si distinguono per i minori rischi di rilascio immediato del principio attivo (dose dumping) e di effetti secondari correlati. Un nuovo eccipiente funzionale a base di alcol polivinilico (PVA) con dimensioni delle particelle e proprietà ottimizzate è in grado di assicurare una liberazione del farmaco costante e prolungata e, grazie ad un’ottima compressibilità, si dimostra idoneo a subire processi di compressione diretta. In quanto di natura completamente sintetica, è possibile esercitare un controllo stringente sulle sue proprietà, mantenendole invariate da lotto di produzione a lotto di produzione, così da renderlo compatibile con i metodi Quality by Design (QbD). 
                Una compressa in fase di disintegrazione

                Le compresse a disintegrazione orale (ODT) assicurano comodità di assunzione e rapidità d’azione. Esse sono state ideate per dissolversi rapidamente in bocca prima di essere deglutite, senza bisogno di acqua.

                • La selezione di eccipienti specifici per le ODT è fondamentale per garantire la possibilità di produrre compresse robuste applicando basse forze di compressione, ma anche rapidità di disintegrazione e dissoluzione. 
                  Due inalatori

                  Nei casi in cui siano auspicabili un rapido effetto del farmaco, una riduzione al minimo degli effetti collaterali e una eccellente biodisponibilità, i metodi di somministrazione per inalazione rappresentano una via interessante e non invasiva. Tuttavia, un dosaggio accurato di una formulazione per inalazione a polvere secca (DPI) può risultare problematico, visto il basso dosaggio e le ridotte dimensioni particellari necessari.

                  • Per migliorare la stabilità e il controllo del dosaggio del farmaco ed evitare la coesione delle polveri, spesso è necessario ricorrere ad una combinazione di eccipienti solidi in funzione di carrier. Attualmente, la maggior parte delle miscele di polveri utilizzate per formulazioni DPI contengono lattosio monoidrato come carrier, che, però, può generare alcuni problemi: le possibili interazioni (il lattosio è uno zucchero riducente) con l’API, la possibile intolleranza da parte dei pazienti e l’impiego di un eccipiente di origine animale. Gli eccipienti a base di mannitolo possono aiutare a superare i limiti delle forme per inalazione a base di lattosio.

                    La formulazione di forme di dosaggio solide può essere piuttosto impegnativa e complessa. Il percorso che porta alla formulazione finale presenta molti ostacoli da superare, ad esempio la stabilità, la biodisponibilità o la cinetica di rilascio dell’API da ottimizzare, solo per citarne alcuni. Trovar un partner fidato con tutte le competenze applicative e normative necessarie che vi supporti nell'identificazione dell'approccio migliore per il vostro API può fare la differenza, aiutandovi a ridurre gli sforzi, ad accelerare i tempi di sviluppo e, infine, a portare al successo il progetto di sviluppo del vostro farmaco.

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