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Caratterizzazione dei vettori virali e analisi di biosicurezza

Le aziende che sviluppano terapie geniche e terapie cellulari geneticamente modificate forniscono cure salvavita a molti pazienti in tutto il mondo. Man mano che emergono nuovi prodotti da testare in studi clinici, le analisi di biosicurezza e la caratterizzazione dei vettori virali diventano essenziali per mitigare le problematiche relative alla sicurezza molto prima che i prodotti vengano somministrati ai pazienti. È inoltre fondamentale identificare le sfide relative al processo e alla commercializzazione, in modo che le terapie più urgenti possano essere tranquillamente introdotte sul mercato in modo rapido e sicuro.


Risorse sui prodotti


Rappresentazione grafica delle analisi di biosicurezza e della caratterizzazione di terapie geniche che vengono utilizzate nella pratica clinica e commercializzate

La particolare natura dei prodotti per le terapie geniche non sempre consente di utilizzare per i vettori virali, come i virus adeno-associati (AAV), i retrovirus/lentivirus o gli adenovirus, i metodi di analisi e di caratterizzazione tradizionali. I produttori abbinano metodi di routine a tecniche personalizzate per analizzare in maniera approfondita l’identità, la potenza, la sicurezza e la stabilità delle nuove terapie. Lo sviluppo completo dei metodi e la validazione tendono ad allungare le tempistiche.

La recente introduzione di un approccio “a piattaforma”, innovativo e più flessibile, offre ai produttori un migliore compromesso tra velocità e personalizzazione. I servizi per le terapie geniche BioReliance®, ad esempio, utilizzano saggi sviluppati in precedenza e già sottoposti alle autorità regolatorie di ogni parte del mondo. Questi saggi sono stati sviluppati e convalidati per consentire la personalizzazione di specifici parametri (ad esempio, il gene di interesse), con conseguente semplificazione dell’approccio di validazione. I produttori possono esplorare queste opportunità e scoprire in che modo un approccio a piattaforma permette di ridurre i tempi di immissione in commercio.

Requisiti per l’analisi della terapia genica

Materie prime

Per molte terapie nuove, specialmente quelle cellulari, è molto difficile eliminare i prodotti di origine umana o animale dal processo di produzione. In caso vengano utilizzati, è indispensabile che siano accuratamente analizzati per assicurare l’assenza di agenti avventizi.

Banche di cellule

Le banche di cellule utilizzate per la produzione di terapie biologiche devono essere sottoposte a una caratterizzazione approfondita, secondo le linee guida regolatorie sui farmaci biologici, e devono essere testate per assicurare l’assenza di agenti avventizi. Queste analisi possono comprendere la verifica del tipo cellulare, test per valutare la presenza di batteri, funghi, micoplasmi ed eventualmente micobatteri, saggi, specifici o ad ampio spettro, per individuare virus, per esempio i retrovirus.

Bulk non purificato

L’analisi di un bulk non purificato, che può comprendere cellule produttrici trasfettate, deve includere la verifica dell’identità e può prevedere la conferma del gene di interesse. In questa fase deve essere determinato anche il titolo dei vettori. Deve essere inoltre confermata l’assenza di vettori virali competenti per la replicazione. Le analisi dei microrganismi (quali batteri, funghi e micoplasmi) sono appropriate, così come i saggi ad ampio spettro per i virus avventizi.

Rimozione di virus (clearance)

Per la produzione di vettori costituiti da virus avvolti, come i retrovirus e i lentivirus, non è possibile eseguire la clearance virale, a differenza di quanto avviene per i prodotti biofarmaceutici tradizionali e per i virus non avvolti (come AAV e adenovirus). Non è possibile, infatti, separare o inattivare i potenziali contaminanti virali senza ripercussioni negative sul prodotto. Tuttavia, le fasi di inattivazione e rimozione dei virus possono essere inserite nel ciclo di produzione dei virus non avvolti, ed è possibile eseguire la riduzione virale per molti processi di questo tipo.

Bulk purificato

Per i bulk purificati deve essere eseguita la verifica dell’identità, ovvero la conferma del gene di interesse e del sierotipo di AAV. In questa fase, è appropriata anche la quantificazione del titolo di infettività, del titolo del genoma e della potenza. Deve essere inoltre confermata l’assenza di un vettore competente per la replicazione e di contaminanti microbici. Si consiglia anche la verifica dell’assenza di prodotti residui e impurità di processo.

Prodotto finale

L’identità del prodotto finale deve essere confermata. Questo test può includere il sequenziamento del gene di interesse, il titolo di infettività, il titolo del genoma e l’analisi della potenza. Devono essere analizzati anche la sterilità e i livelli di endotossine. Inoltre, devono essere determinate le caratteristiche del prodotto finale, come l’aggregazione del vettore, il pH, l’osmolalità, l’aspetto e il particolato.


Flusso di lavoro

Produzione di terapie geniche

Produzione di terapie geniche

Il crescente impiego delle terapie geniche sta accelerando innovazione, ma i produttori si trovano ad affrontare sfide complesse per trasformare le nuove terapie in realtà

Fasi upstream della produzione di vettori virali

Prendere le giuste decisioni riguardo alle fasi upstream del processo ha un impatto non solo sul titolo dei vettori virali, ma anche sui processi downstream, sulle tempistiche e sull’autorizzazione da parte delle autorità regolatorie

Fasi downstream della produzione di vettori virali

Processi di purificazione virale efficienti permettono di migliorare la resa, ridurre i tempi di immissione in commercio e abbassare i costi di produzione

Formulazione e riempimento finale di vettori virali

Per formulare una terapia genica commercialmente valida sono necessarie competenze applicative e regolatorie di alto livello

Sviluppo e produzione a contratto di vettori virali

Le partnership con i CDMO hanno un ruolo determinante nell’avanzamento delle pipeline cliniche e nella buona riuscita del processo di commercializzazione



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